Палочки с задатками терминатора

Следы этой болезни обнаруживаются у египетских и перуанских мумий, ее симптомы упоминаются в знаменитом вавилонском кодексе Хаммурапи, подробное описание так же можно найти в трудах Гиппократа. И все это время врачи спорили о причинах ее возникновения…

И только в 1882 году знаменитый микробиолог Роберт Кох окончательно доказал инфекционную природу, выделив возбудителя…

В современной систематике эта бактерия называется Mycobacterium tuberculosis (впрочем, вызывать заболевание могут и две другие, «родственные» ей бактерии — M. bovis и M. africanum), но тем не менее ее нередко называют «палочкой Коха», отдавая дань первооткрывателю.

Туберкулез преследует человечество многие тысячелетия. Характерные для него изменения были обнаружены на костях архантропа, жившего полмиллиона лет назад на территории современной Турции.

Но так как доказать их истинное происхождение не представляется возможным, в официальных источниках самыми древними туберкулезными больными принято считать мать и ребенка, живших около 9000 лет назад неподалеку от Хайфы. Из их останков, найденных в 2008 году израильскими археологами, удалось выделить ДНК смертоносного возбудителя.

Агрессоры из микромира

Естественная среда обитания для туберкулезной палочки — организмы теплокровных животных, в том числе человека. Она может проникать в тела своих жертв разными путями: с пищей, при кожном контакте или иным способом, и поражать практически любые ткани — от кожи до мозга.

Но самый удобный для палочки Коха вход в организм — через дыхательные пути, и свыше 80% случаев туберкулеза — это туберкулез органов дыхания, или знаменитая чахотка.

При попадании в ткань микобактерия не выделяет никаких собственных токсинов, а ее полисахаридная оболочка практически лишена антигенных свойств. Поэтому и реакция иммунной системы на это вторжение развивается довольно медленно. Некоторое время палочки размножаются почти беспрепятственно.

Не страшны им и специализированные клетки-пожиратели — макрофаги, которые с запозданием прибывают к месту вторжения и приступают к их ликвидации. Но тут выясняется, что доспехи палочки почти неуязвимы для лизосомных ферментов макрофагов. Кроме того, бактерия выделяет целый букет веществ, повреждающих и блокирующих лизосомы.

В результате уже поглощенный микроб не только остается живым, но и начинает постепенно разрушать изнутри саму клетку-пожирателя. В конце концов макрофаг погибает (выделяя при этом вещества, раздражающие и повреждающие ткань, в которой разыгрывается сражение), а палочки вновь оказываются на свободе и возобновляют разрушительную работу.

Иммунной системе приходится максимально активизироваться. Макрофаги при помощи специальных сигнальных молекул-интерлейкинов призывают на помощь одну из разновидностей лимфоцитов, Т-хелперов, и предъявляют им для ознакомления ключевые фрагменты микробных белков.

Ознакомившись с материалом, те санкционируют применение спецсредства — так называемого кислородного взрыва. Активированные ими макрофаги начинают интенсивно вырабатывать перекись водорода и другие активные соединения кислорода. Эти в высшей степени агрессивные вещества все-таки разрушают броню микобактерий и сжигают их химическое оружие, позволяя лизосомам наконец-то приступить к перевариванию врага.

Дальнейший ход ожесточенного сражения зависит от соотношения сил сторон. Если количество иммунных клеток достаточно велико, они локализуют очаг вторжения, подавляют размножение микобактерий и их распространение по организму. Но полностью вытравить зловредную палочку не удается почти никогда.

Какое-то число микробов, укрывшись внутри поврежденных макрофагов, остается в организме на многие годы, часто до конца жизни. Они неактивны, и их присутствие отчасти даже полезно: микобактерии держат иммунную систему в тонусе, побуждая ее поддерживать популяцию Т-лимфоцитов, знакомых с возбудителем туберкулеза.

Но побежденные палочки всегда готовы вновь активизироваться, если иммунитет по каким-либо причинам ослабнет. Так или иначе, этот исход можно считать благоприятным. Гораздо хуже, если макрофаги промедлят с мобилизацией и микобактерии успеют размножиться до некоторой критической массы.

В этом случае баланс сил меняется в пользу палочек Коха. На поверхности пораженной ткани появляются характерные бугорки. Они и дали название: «бугорок» по-латыни — tuberculum, в старой русской медицинской литературе эту болезнь иногда именовали «бугорчаткой».

Внутри них находятся гранулемы — пузырьки, заполненные жидкостью с остатками погибших клеток — идеальной питательной средой для микобактерий. Среди прочих обломков клеточного содержимого в ней плавают протеолитические ферменты, разрушающие окружающую ткань.

Гранулемы множатся, сливаются, разъедают ткань все глубже, превращаясь в туберкулезные каверны. Очаг разрушения раздражает легкие, человек кашляет, и новые порции микробов устремляются в атмосферу. В какой-то момент разрушение доходит до кровеносных сосудов, и отделяемая при кашле мокрота все гуще окрашивается кровью.

Так выглядит легочный туберкулез, но в принципе то же самое происходит в любом пораженном микобактериями органе, тем более что после прорыва обороны в первичном очаге заражения палочки Коха с током крови распространяются по всему организму и селятся во всех подходящих тканях.

К счастью, этот сценарий реализуется не так уж часто. Если человек инфицирован возбудителем туберкулеза, вероятность развития у него болезни составляет около 8% в первые два года после заражения. В более поздние сроки риск еще ниже. И все же сегодня на планете каждый год заболевают туберкулезом около 8 миллионов человек.

Примерно 2—2,5 миллиона ежегодно умирают от этой болезни и вызванных ею осложнений. Согласно оценкам ВОЗ, туберкулезной палочкой инфицировано свыше 2 миллиардов человек — треть всего населения планеты.

Заболеваемость туберкулезом в Африке за последние 15 лет удвоилась и составляет 29% от всех случаев в мире. Поэтому занятия по профилактике инфекции являются неотъемлемой частью в борьбе с ней. Фото: EYADEA/EAST NEWS 

Бремя бедных

Почему из множества зараженных лишь немногие превращаются в туберкулезных больных? Во времена Роберта Коха это было совершенно непонятно: наука того времени занималась только что открытым миром возбудителей, путями их распространения и проникновения в организм, возможностью создания профилактических вакцин. Сегодня специалисты ясно представляют, что заражение — всегда процесс двусторонний, и очень многое в нем зависит от состояния организма, в который вторгается возбудитель.

Исход сражения микобактерии с иммунной системой зависит от множества факторов, и один из важнейших среди них — питание. Иммунная ткань с точки зрения организма не является жизненно важной и потому, что, когда ему хронически не хватает ресурсов, она попадает под сокращение. С давних пор было замечено, что зажиточные, хорошо питающиеся люди имеют мало шансов заболеть туберкулезом, даже постоянно обитая под одной крышей с чахоточным больным.

Впрочем, возможности иммунной системы зависят не только от упитанности организма, но и от множества других параметров: витаминного баланса, эмоционального состояния, гормонального фона. Иммунитет слабеет при хроническом утомлении, переохлаждении, сахарном диабете и многих других болезненных состояниях, и все это увеличивает шансы развития туберкулеза.

Однако не все факторы, влияющие на вероятность заболевания, связаны с иммунитетом. Хотя возбудитель туберкулеза — аэроб (его обмен веществ основан на потреблении кислорода), избытка кислорода он не любит. Даже в легких аэроб предпочитает селиться в их верхней, хуже всего вентилируемой части. Еще губительнее для него прямой солнечный свет. Поэтому-то туберкулез издавна считался болезнью обитателей темных и затхлых подвалов, ночлежек, перенаселенных общежитий и казарм.

Многочисленные исследования выявили связь риска туберкулеза с огромным числом внешних и внутренних факторов. Но даже зная все это, врачи часто не могут объяснить, почему у одного пациента страшные каверны в легких вдруг перестали расти и начали рубцеваться, а у другого, наоборот, внезапно активизировался давно закрывшийся очаг.

Тем не менее сокращение заболеваемости туберкулезом началось в Европе еще в XVIII — первой половине XIX века. Видимо, оно стало результатом постепенного улучшения питания и условий жизни беднейших слоев населения, особенно городского. Во всяком случае, медицина того времени не имела практически никаких средств для лечения или профилактики заболевания.

Туберкулезному больному, как правило, прописывали обильное и разнообразное питание, свежий воздух, прогулки, советовали избегать утомления. Если позволяли финансовые возможности, больного отправляли на курорт, лучше всего горный, разреженный воздух которого заставлял человека дышать глубоко, проветривая все участки легких. Наконец, в особо тяжелых случаях врачи решались на хирургическое вмешательство вплоть до удаления части легочной ткани или даже целиком одного из легких.

Впрочем, этот путь лечения туберкулеза может служить идеальной иллюстрацией к известному язвительному определению: хирургия — это терапия, доведенная до отчаяния. Дренаж каверн и удаление изъеденной, превратившейся в рассадник инфекции ткани, конечно, уменьшали количество микобактерий в организме, но их оставалось все же слишком много, чтобы патологический процесс прекратился.

Некоторым пациентам (в том числе таким, которых врачи считали обреченными) удавалось полностью избавиться от болезненных явлений: прекращались разрушение ткани и кровавый кашель, каверны рубцевались. Но это были редкие счастливые исключения. Около половины тех, у кого развивалась болезнь, умирали в течение одного-двух лет, а почти у всех остальных туберкулез переходил в хроническую форму, и это зачастую никак не зависело от проводимого лечения.

Бронированный микроб

По виду туберкулезный возбудитель напоминает палочку — длинную (до 10 микрон в длину), тонкую (0,2—0,6 микрона), с закругленными концами. Такую форму ей придает микрокапсула — специальная полисахаридная оболочка, «надетая» поверх обычной бактериальной клеточной стенки. Можно сказать, что это настоящая броня — прочная, жесткая, устойчивая к губительным для большинства бактерий веществам. В значительной мере ей туберкулезная палочка обязана своей невероятной выносливостью: на поверхности предметов и в частицах пыли она сохраняет жизнеспособность в течение многих дней, в воде — до 5 месяцев.

За открытие палочек туберкулеза в 1905 году Кох был удостоен Нобелевской премии по медицине. Фото: SPL/EAST NEWS

Она не погибает в кислой среде (где большинство бактерий живет не больше нескольких минут), до 5 часов остается живой после обработки хлорными дезинфектантами, в высушенном виде выдерживает до 25 минут кипячения.

При этом в отличие от других бактерий туберкулезная палочка не образует каких-то специальных спор для пережидания неблагоприятных условий — ее капсула обеспечивает ей практически такую же защиту, как оболочки спор, но при этом не препятствует активной жизнедеятельности.

Броня дает микобактерии не только многие важные преимущества, но и ряд неудобств. Сквозь такие латы невозможно выставить наружу жгутик, поэтому палочки неспособны к активным движениям. Непростой задачей становится и деление «бронированной» клетки — туберкулезные бактерии размножаются на редкость медленно (из-за этого их выделение и идентификация заняли у Коха целых 17 лет).

Ручные бактерии

Открытие Коха долгое время имело разве что диагностическое значение: теперь врачи хотя бы могли точно определять туберкулез. Впрочем, и это было не так просто: из-за крайне медленного размножения палочек Коха стандартный путь микробиологического анализа (высев пробы на питательную среду и исследование выросших на ней бактерий) занимал несколько месяцев.

Правда, в 1890 году тот же Кох получил туберкулин — водно-глицериновый раствор молекулярных обломков туберкулезных бактерий, содержащий их основные антигены. Ученый надеялся, что эту субстанцию можно будет применять в качестве вакцины, но потерпел неудачу — профилактическим действием туберкулин не обладал.

Зато, введя его под кожу обследуемому пациенту, можно было по ответной реакции определить, инфицирован ли он возбудителем туберкулеза. Модификации этой пробы, разработанные в первые годы ХХ века австрийцем Клеменсом Пирке и французом Шарлем Манту, широко применяются до сих пор.

Еще одним мощным методом диагностики стали открытые в 1895 году рентгеновские лучи: характерные затенения на рентгеновских снимках легких позволяли установить не просто факт знакомства организма с микобактериями, а именно наличие разрушительного процесса. Но выявленную болезнь по-прежнему было нечем лечить.

Попытки создать вакцину от туберкулеза продолжались, но все препараты на основе убитых бактерий или их фрагментов оказывались неэффективны. Только в 1919 году врач Альбер Кальмет и ветеринар Камиль Герен вывели культуру «ручных» туберкулезных палочек — их введение не вызывало развития заболевания, но создавало иммунитет.

Туберкулезные бактерии разрушают ткань легких, образуя в ее толще каверны — пустоты причудливой формы. Они хорошо различимы на рентгеновских снимках в виде темных пятен, что сделало этот метод обследования важнейшим диагностическим средством фтизиатрии.

Эта культура и стала первой вакциной от туберкулеза, известной под аббревиатурой БЦЖ (от Bacillus Calmette — Guerin, то есть «бацилла Кальмета — Герена»). Она до сих пор остается самой популярной в мире, ее образцы были разосланы в противотуберкулезные учреждения многих стран (в частности, в 1925 году Кальмет передал вакцину БЦЖ ведущему советскому специалисту профессору Льву Тарасевичу) и положили начало бесчисленным национальным и специализированным версиям вакцины.

Тем не менее ее массовое применение до сих пор вызывает споры, и, например, в США массовая вакцинация против туберкулеза не проводилась никогда. Да и в Европе широкое применение вакцины началось только после Второй мировой войны, когда резкое падение уровня и качества жизни европейцев грозило вылиться в гигантскую эпидемию туберкулеза.

Примерно тогда же было создано еще одно важнейшее оружие против этой болезни. Дело в том, что капсула палочек Коха делает их неуязвимыми для многих антибактериальных препаратов. Против них оказались бессильны и «магические пули» Пауля Эрлиха — сульфаниламиды, и открытый в 1928 году Александром Флемингом первый антибиотик — пенициллин.

Но в 1943 году американский микробиолог Зельман Ваксман выделил из почвенных грибов-лучевиков антибиотик стрептомицин, перед которым не устояла броня микобактерий. Впервые в распоряжении врачей появилось по-настоящему эффективное средство против туберкулеза.

Иногда они возвращаются

Начиная с 1940-х годов и заболеваемость туберкулезом, и смертность от него быстро и неуклонно снижались во всех развитых странах. В 1950 году в США на каждые 100 000 жителей пришлось 25 смертей от туберкулеза и его последствий, в 1987-м — 0,8.

В Великобритании за это же время показатель смертности упал с 39 до 1, во Франции — с 59 до 1,8, в Японии со 162 до 4,1. Примерно такая же картина наблюдалась и с заболеваемостью: исходный уровень и темпы снижения в разных странах были разными, но тенденция — одна и та же. Казалось, еще немного — и «чума XIX века» будет полностью побеждена и списана в архив истории медицины.

Правда, надо сказать: на этом оптимистическом фоне время от времени возникали труднообъяснимые и неприятные данные. Вакцина БЦЖ, показывавшая хоть и не абсолютную, но довольно высокую эффективность в Европе (масштабное английское исследование 1956—1963 годов показало 84-процентную надежность защиты в течение 5 лет после прививки), почему-то гораздо хуже работала на других континентах.

Исследование, проведенное в 1960-е годы в Алабаме и Джорджии, показало всего 14-процентную эффективность прививки, и это послужило одной из причин отказа США от обязательной вакцинации туберкулеза. Еще сокрушительнее были данные опубликованного в 1979 году индийского исследования: защитного действия вакцины не удалось обнаружить вообще.

Аналогичные показатели были получены в Малави и некоторых других тропических странах. Генетические отличия самих прививаемых оказались ни при чем: на детей живущих в Англии индийцев вакцина действовала так же успешно, как и на чистокровных англичан.

Причины таких различий до сих пор точно неизвестны. Согласно наиболее популярной гипотезе, в странах с широким распространением туберкулеза человек с рождения контактирует с микобактериями, и к моменту вакцинации у него уже сформирован иммунный ответ.

Мощности этого ответа достаточно, чтобы немедленно убить введенные в организм мирные бациллы Кальмета — Герена, но на отражение атаки болезнетворного дикого штамма его не хватает — микобактерии умеют повреждать и даже убивать иммунные клетки. (Отчасти поэтому прививки БЦЖ сейчас делают в первые дни жизни новорожденного, когда его организм еще незнаком с дикими штаммами возбудителя.) Так или иначе, это были частные случаи — досадные, но не менявшие общей радужной картины.

Положение изменилось в середине — второй половине 1980-х годов, когда практически во всех странах мира заболеваемость туберкулезом перестала снижаться, а во многих начала расти. Отчасти это было связано с известной самоуспокоенностью и врачей, и общества: по мере того как туберкулез превращался из одного из главных факторов смертности в редкую болезнь, людей все труднее было убедить в необходимости прививок и регулярной флюорографии.

Но главный сюрприз преподнесли микобактерии, проявившие необычайные способности по части адаптации к применяемым против них лекарствам.

Способность микроорганизмов вырабатывать устойчивость практически к любому химическому агенту была обнаружена довольно давно. Естественным ответом медиков была частая смена применяемых препаратов, а еще лучше — использование сразу нескольких, действующих на разные биохимические системы. С самого начала эры антибиотиков для химиотерапии туберкулеза применялась триада препаратов: стрептомицин, изониазид и парааминосалициловая кислота (ПАСК).

Но оказалось, что возбудители туберкулеза могут выработать устойчивость и сразу к нескольким препаратам. Штаммы со множественной лекарственной устойчивостью (полирезистентные) стали настоящим бедствием для современной фтизиатрии.

Еще одним бедствием оказалось по явление СПИДа. Как мы помним, эффективная иммунная защита от туберкулеза невозможна без участия в ней Т-хелперов, а именно эту разновидность лимфоцитов заражает и губит вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Больной СПИДом имеет все шансы стать легкой добычей не только вторгшихся извне палочек Коха, но и тех, которые скрытно обитают в его организме (не забудем, что этим микробом инфицирован каждый третий житель Земли). Сочетание «туберкулез + СПИД» грозило ускорить эпидемию туберкулеза в десятки раз.

Все сказанное оказалось в полной мере справедливо для России и других постсоветских стран. Но здесь к общемировой проблеме добавились дополнительные осложнения. Во-первых, возвращение туберкулеза совпало с кризисом традиционной советской системы здравоохранения, ориентированной на отражение именно таких угроз. Разом лишившись и административных рычагов, и материально-финансовых ресурсов, эта система оказалась не в состоянии обеспечить точность учета туберкулезных больных, не говоря уж о жестком соблюдении схем лечения, без которых невозможно предотвратить появление полирезистентных форм.

Но главной сферой распространения болезни стали тюрьмы и следственные изоляторы. В 1990-х годах в российских местах заключения находилось около миллиона человек. Ежегодно в них попадало около 300 000 новичков и столько же освобождалось. Вечно переполненные, лишенные солнечного света, почти не проветриваемые камеры превратились в настоящие цеха по производству и выпуску на волю туберкулезных микробов.

Тюремная медицина, страдавшая от нехватки финансов и лекарств, не только не могла справиться с этой волной, но, применяя «сокращенные» схемы лечения, содействовала появлению полирезистентных штаммов. В довершение всего многие российские заключенные намеренно прививают себе туберкулез (покупая для этой цели у больных сокамерников высушенную мокроту), чтобы получить положенные таким больным льготы — усиленное питание, освобождение от тяжелых работ и т. д.

В результате заболеваемость туберкулезом в России всего за шесть лет выросла вдвое: с 33,2 случая на 100 000 населения в 1990 году до 67,5 — в 1996-м. К 2000 году этот показатель достиг 90, позднее он несколько снизился, но и сейчас колеблется у отметки 83—84. И если в развитых странах рост заболеваемости не сопровождался ростом смертности, то в России смертность росла даже быстрее заболеваемости: с 8,4 случая в 1987 году до 22 — в 2003-м. Из всех смертей от инфекционных заболеваний в России почти 3/4 приходится на туберкулез и его последствия.

Правда, в последние 2—3 года заболеваемость туберкулезом и смертность от него в России вроде бы не растут. Что касается «тюремного туберкулеза», то по сравнению с серединой 1990-х заболеваемость в местах лишения свободы сократилась в 2,5 раза (хотя ее абсолютная величина все равно выглядит чудовищно: больше 1600 случаев на 100 000 заключенных). Однако уже сейчас ясно: до победы над болезнью, которая считалась почти ушедшей в прошлое, еще далеко.